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腫瘤免疫治療新選擇,百濟神州PD-1替雷利珠單抗正式獲批上市

2019-12-28 11:49:2539健康網
核心提示:肝癌(原發性肝癌,簡稱肝癌)是中國又一高發癌種,每年國內有超過30萬人死于肝癌,占全球肝癌死亡人數的一半左右。

  2019年12月27日,百濟神州自主研發的抗PD-1抗體藥物百澤安(通用名:替雷利珠單抗注射液)正式通過國家藥品監督管理局(NMPA)批準,用于治療至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)患者。這是百濟神州繼自主研發抗癌新藥澤布替尼獲得美國FDA批準上市、實現中國原研新藥出海“零的突破”后,又一重要的里程碑事件。替雷利珠單抗不僅是百濟神州首款在國內獲批上市的自主研發抗癌新藥,也是百濟神州全球首款腫瘤免疫治療藥物。

  替雷利珠單抗是一款人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體,設計目的旨在避免與巨噬細胞表面FcγR受體的結合進而激活巨噬細胞的吞噬作用,以減少其對T-效應細胞的負面影響。目前,替雷利珠單抗在用于治療R/R cHL上的完全緩解率高達61.5%,為國內已上市同類PD-1的2-3倍(注:非頭對頭比較)。替雷利珠單抗的獲批,為國內癌癥患者帶來了全新的治療選擇和更多治愈的希望。

  百濟神州公司總裁吳曉濱博士表示:“伴隨國家醫療政策與體制的改革,以及對新藥創制的大力扶持,國內的制藥行業正在發生翻天覆地的變化,屬于中國的腫瘤免疫治療時代正在來臨。作為一款與眾不同的抗PD-1抗體藥物,替雷利珠單抗在治療R/R cHL上取得了令人欣喜的臨床療效以及安全性,我們對其后續在一系列實體瘤和血液腫瘤適應癥上的開發充滿期待。此次替雷利珠單抗在國內獲批,使得我們有機會將這款真正‘中國智造’的高品質抗癌新藥帶給國內腫瘤患者,讓他們能用得上也用得起全球領先的創新好藥。”

  三大差異,有望為患者帶來更多生存獲益

  PD-1單抗作為近年來在腫瘤免疫治療領域應用最為廣泛的藥物之一,因其廣譜性和安全性,為公眾所熟知。替雷利珠單抗是一款誕生于百濟神州北京研發中心、由我國科學家自主研發的PD-1單抗。與其他PD-1單抗相比,替雷利珠單抗在抗體Fc段進行了獨特的結構改造,使其不能與巨噬細胞表面的FcγR受體結合。在小鼠腫瘤模型中的研究表明,PD-1單抗與巨噬細胞表面的FcγR受體結合之后,會激活巨噬細胞殺傷T細胞 (antibody dependent cellularphagocytosis, ADCP),從而降低PD-1單抗的抗腫瘤活性。最近發表的多篇科研論文,從不同角度論證了這一發現。如2017年5月在《Science translationalmedicine》雜志發表的研究文章曾對此展開過論證;2018年4月,百濟神州科學家團隊關于PD-1單抗經Fc段改造后對抗腫瘤活性改善的研究成果在線發表于《癌癥免疫學》雜志,進一步證實了此前的研究方向。

  百濟神州的替雷利珠單抗在結構設計上具有三點顯著的與眾不同之處:1.獨特的結合表位,能大范圍阻斷PD-1與PD-L1的結合。2.更持久的親和力,帶來潛在更好療效;3.Fc段改造后避免ADCP效應,維持T細胞活性。

  此次替雷利珠單抗的獲批上市是基于包括一項在中國開展的單臂、多中心的關鍵性2期臨床試驗BGB-A317-203的臨床研究結果。該研究納入療效分析集的患者隨訪時間至少為12個月、中位隨訪時間為14個月,基于獨立評審委員會(IRC)進行評估的客觀緩解率(ORR)為76.9%,其中完全緩解(CR)率為61.5%。目前已在國內上市的其他PD-1單抗,用于治療R/ R cHL的完全緩解率多為20%-30%,即大部分患者僅能達到部分緩解(PR)。臨床研究表明,完全緩解患者有望比部分緩解患者獲得更久的緩解持續時間和無進展生存,預示著患者可以獲得更好的生存預后。此外,替雷利珠單抗用于治療R/R cHL的安全性良好,不良反應事件(AEs)多為1級或2級。

  北京大學腫瘤醫院大內科主任、淋巴瘤科主任朱軍教授表示:“PD-1抗體藥物為淋巴瘤的治療帶來新的選擇。百濟神州自主研發的PD-1抗體藥物替雷利珠單抗臨床療效顯著,其單藥治療復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的完全緩解率達60%以上,安全性良好。此次替雷利珠單抗在中國獲批上市,不僅為國內復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者帶來了有意義的治療選擇,更為全球淋巴瘤治療的發展貢獻出中國智慧。”

  據了解,替雷利珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥,推薦劑量為200mg,每3周給藥一次。用藥直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

  未來可期,加速推進中國高發瘤種的適應癥開發

  除此次獲批用于治療R/R cHL的適應癥外,替雷利珠單抗還在廣泛布局國內高發實體腫瘤適應癥,截至目前共有15項注冊性臨床試驗在全球23個國家和地區展開,其中11項為三期臨床試驗,覆蓋肺癌、肝癌、食管癌、胃癌等高發瘤種,總計招募患者超過4800名。此外,替雷利珠單抗用于治療既往接受過治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的新適應癥申請已于2019年7月被國家藥品審評中心(CDE)受理并納入優先審評,有望成為國內首個獲批尿路上皮癌適應癥的PD-1單抗,填補國內空白。

  在肺癌領域,替雷利珠單抗已啟動4項三期臨床試驗,其中3項非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床試驗均已完成入組,在鱗狀非小細胞肺癌中,百濟神州是國內第一家完成三期臨床試驗入組的企業。2019年CSCO期間公布的數據顯示,替雷利珠單抗在一項聯合化療作為一線療法用于治療晚期肺癌患者的2期臨床試驗中,獲得了高達91%的總疾病控制率(DCR)。在替雷利珠單抗聯合紫杉醇加鉑類用于鱗狀NSCLC患者治療的隊列中,客觀緩解率(ORR)高達80%,其3期臨床試驗結果值得期待。

  有回顧性研究表明,免疫治療聯合化療的療效優于免疫單藥治療。原研白蛋白紫杉醇凱素Abraxane作為首個基于納米白蛋白技術平臺的靶向化療藥物,具有緩解率高、毒性低、不需要激素預處理等優勢,已被指南推薦一線用于晚期NSCLC聯合免疫治療,是潛在的免疫治療優選拍檔。目前國際和國內陸續開展的免疫聯合化療的肺癌臨床試驗廣泛采用了原研白蛋白紫杉醇。目前百濟神州擁有凱素Abraxane在中國的獨家代理權,替雷利珠單抗與原研白蛋白紫杉醇的強強聯合,有望助力百濟神州在后續其他瘤種上的適應癥拓展。

  肝癌(原發性肝癌,簡稱肝癌)是中國又一高發癌種,每年國內有超過30萬人死于肝癌,占全球肝癌死亡人數的一半左右。由于肝癌起病隱匿,大多數患者確診時已進入中晚期,可行治愈性手術治療的患者僅占20%-30%。中晚期肝癌患者目前多以藥物系統治療為主,但即便是近年來興起的靶向藥物如索拉非尼,在中晚期肝癌患者治療上的客觀緩解率也僅為2%-3%,中位有效時間僅2.8個月。伴隨著免疫治療的發展,越來越多的證據正支持免疫治療在肝癌上的臨床應用與表現。一項替雷利珠單抗治療多瘤種的1期臨床研究顯示,替雷利珠單抗經治晚期肝癌的總體人群疾病控制率達51%,其中2線人群即采用二線系統性治療方案患者的客觀緩解率(ORR)達18.8%,展示出了優越的臨床療效。

  目前,替雷利珠單抗還在積極探索聯合療法,包括與百濟神州授權引進的產品Sitravatinib(一種VEGFR酪氨酸激酶抑制劑)、百濟神州自主研發的產品澤布替尼(一種新型強效BTK抑制劑)、Pamiparib(一種針對PARP1和PARP2的小分子抑制劑)、BGB-A425(一種TIM-3抑制劑)聯合,用于多種實體瘤和血液腫瘤的治療研究。

  放眼全球,全方位打造世界品質抗癌新藥

  作為一家根植中國的全球性生物制藥公司,百濟神州致力于成為分子靶向和腫瘤免疫藥物研發與商業化創新的全球領導者,并期望通過自身努力,將中國自主研發的抗癌新藥推向國際,做出贏得國際認可的全球好藥。短短9年間,百濟神州在全球打造了一支超過1000人的臨床開發團隊,僅在中國,臨床開發團隊的規模就超過600人,是目前國內規模最大的專注于腫瘤創新藥物開發的團隊。目前,百濟神州共有60余項臨床試驗在中國和全球范圍內開展,其中包括27項關鍵性試驗或有望實現注冊的臨床試驗,覆蓋全球五大洲的30多個國家和地區,已招募患者和健康受試者超過7000人。百濟神州也是首個在中國和全球范圍同步開展注冊性臨床試驗的本土藥企。在全方位推進全球臨床開發的過程中,百濟神州開創了中國主要研究者(PI)領導全球臨床試驗之先河,助力中國高品質抗癌新藥走上國際舞臺,提升在國際上的影響力。

  2019年11月,百濟神州自主研發的抗癌新藥澤布替尼,以“突破性療法”的身份,通過美國食品藥品監督管理局(FDA)“優先審評”獲準上市,成為首個在美國獲批上市的中國本土自主研發抗癌新藥,改寫了中國抗癌藥“只進不出”的尷尬歷史,實現了本土原研抗癌新藥出海“零的突破”。

  百濟神州不僅在新藥研發上瞄準全球市場、對標全球標準,在生產環節也同樣發力,為藥品商業化提供世界品質的供應保障。替雷利珠單抗獲批后的前期商業化供應將委托給擁有130多年歷史的勃林格殷格翰生物藥業生產。與此同時,總投資約23億元人民幣、占地面積達10萬平方米的百濟神州廣州生物藥生產基地已于今年9月完成一期項目建設,一期產能可達8000升,后續總產能預計達到24000升。百濟神州廣州生物藥生產基地建設符合中國、美國和歐盟GMP標準,從工程、工藝到生產設施,全方位確保藥品的高品質。生產基地采用KUBio整體解決方案,有效提升整體運轉效率,降低建造成本、提高轉化率、簡化作業程序。此外,生產基地全面引入勃林格殷格翰生產工藝,由世界領先企業科克雷蒙負責項目工程管理,由博世提供進口的灌裝聯動生產線及調試驗證工作等,為藥品的高品質生產提供了全面保障。

  百濟神州全球化的發展戰略及能力也贏得了來自業界的認可。11月1日,百濟神州宣布與全球制藥巨頭安進公司達成全球腫瘤戰略合作關系,合作內容包括在中國開發和商業化安進的3款產品,以及在全球范圍內共同開發20 款安進抗腫瘤管線藥物,其中百濟神州將負責在中國的開發和商業化。與此同時,安進將以約27億美元現金,或美國存托股(ADS)每股174.85美元的價格,購入20.5%的百濟神州股份。此次合作開創了迄今為止中國生物科技公司與全球生物制藥企業之間金額最大、涉及產品與管線藥物最多的交易,也充分說明了安進公司對百濟神州公司實力的認可。預計到2020年底,百濟神州在腫瘤領域的商業化產品有望超過8款。

  從最初在實驗室里的差異化設想,到如今遍布全球的廣泛臨床試驗布局,再到引領中國本土創新藥企走向全球,百濟神州始終秉持“百創新藥、濟世惠民”的企業使命與承諾,持續探索創新的治療藥物與方案,造福更多中國乃至全球的癌癥患者。

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