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藥物不良反應竟也「男女有別」?這4類藥物尤為明顯!

2021-04-15 00:00:04醫學界
核心提示:藥物不良反應為何會出現性別差異?

由于男性和女性的生理器官和身體結構上的不同,導致其所用藥物的藥物代謝動力學和藥效動力學特征不同,從而改變藥物的療效和不良反應。

哪些藥物可能出現“男女有別”?今天我們一起來討論一下。

01.這4類藥物“男女有別”

■ 心血管藥物

阿司匹林

阿司匹林對女性和男性血小板反應性的降幅相似,但阿司匹林用于一級預防時并不能降低女性心肌梗死的風險[3]。

小劑量阿司匹林可以降低卒中風險,在二級預防中,女性和男性的獲益相似,與出血相關的風險也相似。

鈣通道阻滯劑

從維拉帕米和氨氯地平的口服清除率來看,女性要比男性快。另外,女性患者使用氨氯地平可表現出更好的降壓效應,但水腫發生率相對較高。

除了氨氯地平和維拉帕米,其他鈣通道阻滯劑目前尚未發現存在明顯的性別差異。

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)

雌激素在腎素-血管緊張素-醛固酮系統中有特殊作用。在降壓效果方面,未見明顯的性別差異,但在副作用方面,ACEI在女性患者中咳嗽發生率較高[3]。

他汀類藥物

他汀類藥物對男性和女性的療效相似,女性的血漿濃度通常高于男性。鑒于女性CYP3A4的濃度更高,且對親脂性他汀(洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀)的代謝能力更強,這些藥物通常不需要調整劑量。

但在同劑量下女性的不良反應風險大于男性[3]。

β-受體拮抗劑

美托洛爾口服劑量的70%~80%通過CYP2D6代謝。女性CYP2D6的活性低于男性。使用相同劑量的美托洛爾,女性的血漿濃度顯著高于男性,心率和血壓下降更明顯。美托洛爾在不同個體的血藥濃度可相差20倍,必須從小劑量開始給藥。

給患者(特別是女性患者)用藥時,應監測靜息心率。如果未降低心率,說明劑量不足;如果心率過低(小于55次/分),說明劑量過大。

華法林

因外源性雌激素和睪丸激素影響華法林的蛋白結合率,華法林的用藥劑量和性別密切相關,且女性比男性每周需要量更少,老年婦女需要更低的劑量。因此在進行華法林治療時需要調整劑量。

■ 阿片類鎮痛藥物

阿片類藥物產生呼吸抑制的程度存在性別差異,女性對阿片受體激動劑的敏感度高于男性,即在相同鎮痛劑量下,女性更易出現呼吸抑制及其他不良反應。接受阿片類藥物止痛治療后女性患者惡心、嘔吐的發生率顯著高于男性。

肌內注射嗎啡后,女性心率減慢,血氧飽和度降低,而男性無明顯變化,但男性血壓升高較女性明顯。

■ 抗精神失常藥物

常用的非典型抗精神病藥物(如氯氮平、奧氮平、奎硫平、阿立哌唑、利培酮及齊拉西酮),可引心電圖異常及錐體外系癥狀,且女性均明顯高于男性。利培酮可引起女性催乳素水平升高,導致骨質疏松和性功能障礙的發生率高于男性。

女性患者抗精神病藥物的有效劑量可能低于男性患者,尤其是奧氮平和氯氮平。

口服避孕藥可抑制CYP1A2活性,可提高氯氮平、奧氮平的體內血藥濃度。在確定給藥劑量時,對女性患者必須詢問是否服用避孕藥或激素替代劑。

女性患者絕經后需增加抗精神病藥物的劑量,此時有效劑量與男性相似;處于月經周期、妊娠、產后、哺乳期及絕經期的女性也需考慮調整抗精神病藥物處方。

氯氮平可引起致命的粒細胞減少癥,發生率約0.8%,多數發生在開始治療后的3個月內。女性患者粒細胞減少癥的發生率高于男性。用藥前、用藥的頭3個月、用藥后至少1個月,每周均應進行白細胞分類計數檢查。

■ 安眠藥

唑吡坦起效快、持續時間短,可作為安眠藥用于失眠的短期治療。國內藥品說明書的常用劑量為:睡前即刻口服10mg。由于男女體內脂肪和肝藥酶的差異,唑吡坦在女性體內的清除速度明顯慢于男性,女性患者對唑吡坦的副作用更敏感。

2013年1月,美國食品藥品監督管理局(FDA)對唑吡坦的推薦劑量進行了調整,將女性的使用劑量減少了一半,而男性的使用劑量則保持不變。FDA發現,在570萬名服用唑吡坦的女性中,有15%的患者在服藥8小時后仍會出現駕駛障礙;相比之下,在350萬名服用唑吡坦藥物的男性中,只有3%的患者出現這種狀況。

02.藥物作用為何“男女有別”?

■ 生理作用

如身高、體重和脂肪含量的差異、腎臟清除率及激素水平的差異。

■ 藥動學

吸收

女性的胃酸分泌通常較低,可能會增加弱堿性藥物的吸收。

女性的胃排空時間和藥物在腸道內的駐留時間均較長,可導致藥物的吸收增加。

分布

女性脂肪含量更高、體型較小以及器官血流的差異,會影響藥物在體內的分布。

女性服用高脂溶性藥物(如地西泮、曲唑酮、舒芬太尼等精神類藥物)在體內分布容積及總清除率都較同齡男性高;服用親水性藥物(如他汀類藥物)的血漿清除率比男性快。

另外,內源性雌激素的周期性變化,會導致α1-酸性糖蛋白的改變,從而導致蛋白結合率的變化,該項指標也會影響藥物在體內的分布。

代謝

細胞色素氧化P450(CYP)酶的性別差異是引起藥物在體內代謝的性別差異的主要因素。CYP1A2是一種重要的CYP酶,占體內CYP450酶總量的13%,其在男性體內的活性高于女性,于是CYP1A2參與代謝的藥物(如咖啡因、氨茶堿、萘普生等)在女性體內停留時間更長,清除率低于男性。

類固醇激素還能抑制 CYP1A2 酶活性,女性在口服避孕藥后,CYP1A2底物(如抗精神病藥奧氮平、氯氮平、度洛西汀等)會在體內積蓄。

此外,CYP3A是體內含量最豐富的酶,約有60%的臨床藥物經CYP3A催化代謝。CYP3A在人體內的活性也存在明顯的性別差異,如維拉帕米在女性體內藥物清除率要高于男性,且女性體內去甲維拉帕米的停留時間明顯短于男性,證明女性的CYP3A活性更強,其性別差異在40%-50%左右[7]。

排泄

腎臟在體內是主要的排泄器官。男性和女性之間存在腎臟清除率方面的差異,但如果進行體重方面的校準,腎臟方面的性別差異相對較小。

事實上,基因的差異性,尤其是染色體的差異以及激素分泌的差異,使得男女在藥代動力學反應上存在顯著不同。藥物作用的確是“男女有別”!

正確認識性別差異,有利于引導醫生對不同性別患者的用藥劑量和給藥間隔進行個體化調整,以期最大限度地增加療效、減少藥物不良反應的發生。

參考資料:

[1] FDA. FDA Drug Safety Communication: FDA approves new label changes and dosing for zolpidem products and a recommendation to avoid driving the day after using Ambion CR [EB/OL]. [2013-05-14].

[2] 魏敏吉,趙德恒,王水強,趙彩蕓.新藥臨床開發過程中性別差異影響的考慮和研究策略[J].中國新藥雜志,2017,26(03):309-313.

[3] 5種心血管常用藥男女有別[J].中國循證心血管醫學雜志,2016, 8(7)845

[4] Seeman MV. Men and women respond differently to antipsychotic drugs. Neuropharmacology. 2020 Feb;163:107631.

[5] 張開鎬. 阿片類藥物不良反應的性別差異[J]. 藥物不良反應雜志, 2012(01):39-41.

[6] 苑杰,姜偉時,劉穎,廖嘉雯,史曉妹,賈娜娜,王靜.抗抑郁藥的藥效學性別異質性研究進展[J].中國現代應用藥學,2019,36(11):1443-1447.

[7] 牟永曉,曹云超,王艷春.性別差異對藥物作用影響的研究進展[J].吉林醫藥學院學報,2017,38(01):69-71.

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