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基因治療監管政策概述與新趨勢分析

2018-10-23 01:59:15藥渡網
核心提示:美國聯邦食品與藥品管理局(FDA)于1993年給出的基因治療的定義是:基于修飾活細胞遺傳物質而進行的醫學干預。細胞可以體外修飾,隨后再注入患者體內,或將基因治療產品直接注入患者體內,使細胞內發生遺傳學改變。這種遺傳學操縱的目的是預防、治療、治愈、診斷或緩解人類疾病。

  目前臨床上絕大多數的藥物都以蛋白質為靶點,而基因治療在基因水平上進行操作,能從源頭上解決疾病的發生,因此治療效果可能會優于傳統藥物,在許多目前沒有治療方法或療效不佳的領域將大有作為。

  與傳統的藥物和治療方案相比,基因治療尚屬新興的治療技術,技術更迭速度較快,監管難度較大。1985年美國國立衛生研究院(NIH)頒布的《人類體細胞基因治療的設計和呈批考慮要點》,基本囊括了開展基因臨床研究所必須注意的要點,是基因治療領域第一個系統的成文規定。

  幾十年來,國內外監管部門根據基因治療技術的發展情況,不斷出臺相關的政策,分別從技術安全、倫理等方面對行業進行規范,中國頒布的主要政策如下:

  2003年3月,CFDA頒布《人基因治療研究和制劑質量控制技術指導原則》, 指出基因治療制劑種類較多,不可能用一個模式來概括,只能提出共同的基本原則:一是必須確保安全與有效,要充分估計可能遇到的風險,并提出相應的質控要求;二是要促進基因治療的研究,并加強創新。對一些新的治療技術路線的相應質控要求,可有一定的靈活性,應注意到基因治療本身的特點以及它與經典的化學合成藥物或基因工程藥物的差別。另外還規定了基因治療的臨床試驗申報要求:須準備的材料包括DNA重組體或基因導入系統的構建、細胞庫及工程菌庫的建立和檢定、基因治療制品制備和生產工藝、制品的質量控制、基因治療的有效性和安全性試驗、臨床試驗方案和倫理學考慮。同時還要提供國內外研究現狀和進展(綜述)以及本研究或制品的知識產權情況。

  2009年5月,衛生部頒布《醫療技術臨床應用管理辦法》,將基因治療技術歸入第三類醫療技術目錄。

  2015年6月,衛計委取消第三類醫療技術臨床應用準入審批,醫院成為第三類技術質量和安全管理的責任主體。

  在眾多的基因治療制品中,CAR-T屬于活體細胞治療,也涉及基因工程改造,其生產和使用都需要在符合相關資質的場所進行。自2016年12月CDE發布《細胞制品研究與評價技術指導原則》(征求意見稿)以來,細胞治療政策的落地反映出國家對醫療創新技術的高度支持和鼓勵,為細胞治療技術公司的發展提供了有利條件。2017年12月CFDA發布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》,對細胞治療產品按照藥品管理規范進行研究、開發與評價進行了規范與指導。CDE已明確CAR-T可納入優先審評,為國產CAR-T加速上市提供助力。

  進入2018年,FDA多次表示將繼續完善關于基因治療產品如何開發和監管的政策框架。7月11日,FDA局長ScottGottlieb博士發表聲明,發布了6大新指南,旨在繼續加快基因治療的開發。

  3個特定疾病基因治療指南:

  《治療血友病的基因治療產品的新指南草案》:目前正在開發的血友病基因治療產品作為單次治療,可以使患者長期生成體內缺失或異常的凝血因子,減少或消除對凝血因子替代品的需要。一旦最終確定,這一新指南草案將提供關于臨床前考慮因素和臨床試驗設計的建議,以支持這些基因治療產品的開發。此外該指南草案還提供了關于替代終點的建議,供加速批準用于治療血友病的基因治療產品使用。

  《視網膜疾病的人類基因治療指南》:目前在美國進行視網膜疾病臨床試驗的基因治療產品通常是玻璃體內注射或視網膜下注射。在一些情況下,基因治療產品被封裝在要植入眼內的裝置中。這份新的指南將重點關注視網膜疾病基因治療的特殊問題,提供了產品開發、臨床前測試和臨床試驗設計相關的建議。

  《罕見病的人類基因治療指南》:在美國,患病人數少于20萬人的疾病被稱為罕見病。NIH的研究數據表明總共近7000種罕見病影響了超過2500萬美國人。大約80%的罕見病是由單基因缺陷引起的,大約一半的罕見病都會影響兒童。由于大多數罕見病沒有標準的治療方法,因此存在顯著的未滿足需求。該指南一旦最終確定,將提供關于臨床前、制造和臨床試驗設計的建議,旨在幫助申辦者設計臨床開發計劃,解決研究人群規模有限的問題以及潛在的可行性和安全性問題。

  此外,FDA還提供了三個現有指南的全面更新,解決了與基因治療相關的制造問題。

  3個基因治療產品制造的指南更新:

  《人類基因治療研究新藥申請(INDs)的化學,制造和控制(CMC)信息》:關于申辦方如何提供足夠的CMC信息以確保在研基因治療產品的安全性、均一性、質量、純度和效力的建議。該指南適用于人類基因治療,以及含有人類基因治療的產品與藥物或裝置組合使用。

  《在產品制造和患者隨訪期間,測試逆轉錄病毒載體基因治療產品是否會產生有復制能力的逆轉錄病毒》:提供了在制造基于逆轉錄病毒載體的基因治療產品期間,以及在接受基于逆轉錄病毒載體的基因治療產品的患者的隨訪監測期間,正確測試有復制能力的逆轉錄病毒的更多建議。該指南對需要測試的材料和數量以及一般測試方法提供了建議。

  《人類基因治療產品給藥后的長期隨訪》:基于基因治療所固有的一些不確定性,包括治療效果的持久性以及理論上可能產生的脫靶效應,需要在產品上市后對患者進行長期隨訪。本指南提供了有關設計長期隨訪觀察性研究的建議,以便收集基因治療產品給藥后延遲出現的不良事件的相關數據。產品特征、患者相關因素、臨床前和臨床數據在評估長期隨訪的必要性時應予以考慮,指南還說明了有效的上市后跟蹤的特點。

  基因治療有望緩解甚至治愈許多難治性疾病,FDA發布的6大新指南有助于基因治療在確保安全性和有效性的框架內健康發展。相信我國監管部門也會積極借鑒國外的成功經驗,進一步完善符合中國國情的基因治療監管政策,更好地推動基因治療產品的研發與應用。

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