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從精神病藥看藥物劑型的升級之路

2019-05-07 15:22:22藥渡網
核心提示:抗精神病藥物的劑型改造升級不管對于原研企業還是仿制藥企業,一直是關注的重點。本文以三個抗精神病藥物阿立哌唑、利培酮和奧氮平為例,淺析藥物劑型的改良升級過程。

  今年年初,一條消息在醫藥圈廣為傳播,綠葉制藥的創新藥物注射用利培酮緩釋微球(LY03004)已進入NDA申報準備的最后階段。這款藥物有望成為我國首個在美國獲批的長效創新制劑。這是中國本土企業首次依靠制劑創新參與國際競爭,具有重要的意義。利培酮作為一個抗精神病的老藥,經歷多次化學結構和劑型的改良,降低了用藥的副作用和提升了患者的依從性,同時也延長了產品的生命周期,為制藥企業帶來了利潤。抗精神病藥物的劑型改造升級不管對于原研企業還是仿制藥企業,一直是關注的重點。本文以三個抗精神病藥物阿立哌唑、利培酮和奧氮平為例,淺析藥物劑型的改良升級過程。

  一、阿立哌唑

  劑型不斷改進,降低用藥頻率

  因為特殊的用藥人群,所以提高患者的依從性一直是抗精神病藥的關注重點,阿立哌唑從誕生之日起就一直在不斷的對劑型進行改造,用藥頻率也從最初的每日一次改為后來的一月一次,如圖1,患者的順應性大大提升。

  插上科技的翅膀,開發數字化藥物

  大冢制藥與合作伙伴美國數字醫藥公司Proteus開發了全球首個數字化藥物Abilify Mycite(含傳感器的阿立哌唑片),這是一款藥物-設備組合產品,由內嵌了一款攝入性事件標記(IEM)傳感器的口服阿立哌唑片組成。

  化學結構改造,延長產品生命周期

  大冢和靈北將阿立哌唑進行了結構的改造得到Brexpiprazole(依匹哌唑),如圖2,該藥用于重度抑郁癥輔助治療和精神分裂癥

  仿制藥企業劑型改造分一杯羹

  愛爾蘭公司Alkermes在2015年成功地將阿立哌唑開發成月桂酰阿立哌唑,將阿立哌唑開發成前藥,在阿立哌唑市場份額上分一杯羹。而且該公司在成功開發出新制劑后并沒有停滯不前,而是走上了自己的改造升級之路。ARISTADA INITIOTM采用Alkermes專有的納米晶體技術,與ARISTADATM相比,使用較小粒徑的緩釋制劑,以加快溶解速度,從而更快達到有效濃度。

  二、利培酮

  劑型改造延長給藥周期

  利培酮和阿立哌唑一樣,通過劑型改造不斷延長藥物的用藥周期,從最初的普通片的一天兩次到后來的肌肉注射緩釋微球的兩周一次,再到現在的棕櫚酸帕利哌酮的三個月一次。各種緩釋手段的運用,將緩釋效果推向了極致,如圖3。三個月用一次的藥物,一年只需要用四次,對于患者來說,順應性得到了極其顯著的提高。

  從代謝產物尋找新藥

  帕利哌酮又名9-羥利培酮,是利培酮的主要代謝產物。其藥理活性較利培酮低,但是其具有更短的半衰期和更高的穩態血藥濃度。而帕利哌酮與棕櫚酸成酯后變成棕櫚酸帕利哌酮,如圖4,該藥溶解度變得極低,結合納米晶體制劑技術可制備成混懸注射劑,顯著延長了給藥周期。

  仿制藥企業爭相布局開發

  目前有大量的仿制藥廠家對其利培酮進行仿制,而其中又有不少公司嘗試對其劑型進行改造,除了本文開頭講到的綠葉制藥開發利培酮新制劑,Indivior公司開發了皮下注射的緩釋混懸劑,劑型和給藥方式都發生了改變,用藥頻率也延長為一個月一次,如圖3。

  三、奧氮平

  奧氮平和前兩個介紹的藥一樣,通過不同的劑型的改造延長了給藥周期,普通片最初需要給藥1-2次每天,而開發成肌肉注射的混懸劑之后,給藥周期延長到2-4周每次,如圖5。同時該藥和鹽酸氟西汀制成復方制劑,用于治療雙相性精神障礙引起的抑郁發病。

  總結

  通過上述三個藥的對比分析可以發現,國外藥企開發的新藥上市后會對其劑型一直進行改造升級。目前我國新藥開發處于歷史的新階段,越來越多的新藥上市,將來也會有更多的新藥上市,如何進行劑型或者化學結構的改造,增加患者的順應性,延長產品的生命周期,應該也會受到更多的重視。此外,我們可以發現,很多的仿制藥企業,通過劑型的改造,異軍突起,這也是目前國內企業以相對較低的成本進軍國際高端仿制藥市場的可行策略之一。

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