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制藥人必看!國內十二大腫瘤熱門靶點

2019-07-01 14:05:39藥渡網
核心提示:本土藥企對于全球熱門腫瘤靶點紛紛相繼布局,鮮花著錦,烈火烹油,熱情高漲,迎來了國內新藥研發的黃金時代。本文就國內十二大熱門腫瘤靶點進行初步分析。

  腫瘤,憑借錯綜復雜的發病機制、老齡化時代下的高發病率和死亡率,儼然成為了研發的焦點、全球市場的新寵,誕生了伊馬替尼、曲妥珠單抗、opdivo?、keytruda?等超級重磅炸彈。

  隨著人才回潮、新藥政策和龐大市場容量的激勵,國內研發實力更上一層,新藥研發碩果累累,2018年更是上市了四個1.1腫瘤新藥。本土藥企對于全球熱門腫瘤靶點紛紛相繼布局,鮮花著錦,烈火烹油,熱情高漲,迎來了國內新藥研發的黃金時代。本文就國內十二大熱門腫瘤靶點進行初步分析。

  01、PD-1抑制劑

  本土最熱門腫瘤靶向藥物非PD-1抑制劑莫屬。即使環顧全球,PD-1抑制劑依舊是如今最耀眼的存在,自2014年問世以來,狂攬數十個腫瘤適應癥、低毒副作用、一旦奏效多年獲益、聯合用藥基石……市場行情一路高歌猛進,五年時間默沙東、BMS更是憑借K、O藥躋身一線腫瘤巨頭行列,引領腫瘤治療風潮。

  視線回到國內,PD-1抑制劑研發依舊火熱。君實、信達、恒瑞先后上市了自己的PD-1單抗,欲與BMS、默沙東試比高。百濟神州、正大天晴、康寧杰瑞、基石等藥企蠢蠢欲動,離上市只差數年之隔。PD-1抑制劑宛如春秋爭霸一般,各方勢力逐鹿中原,火爆異常。

  目前,國內總共上市了五款PD-1單抗、尚無PD-L1單抗上市。O藥最早上市,不過被次月獲批上市的K藥后來居上。尤其是2019年3月,NMPA批準了K藥一線非鱗非小細胞肺癌的適應癥,這也讓K藥成為了國內PD-1單抗當之無愧的領頭羊,有望占據國內30-40%左右的市場份額。

  彼時天下五分,大局未定。君實的特瑞普利單抗成為了本土首個上市的PD-1單抗,最高的性價比,能否讓這個初出茅廬的藥企有一席之位;赴港上市的信達先于恒瑞拿下了首個霍奇性淋巴瘤適應癥;恒瑞,本土研發一哥,銷售能力毋庸置疑,雖然卡瑞利珠單抗最晚上市,依舊底氣十足,價格還略甚于O、K。研發投入最高的百濟神州,全球化的戰略布局,也讓年底可能上市的替雷利珠單抗備受矚目。

  不過從市場走向來看,淋巴瘤、黑色素瘤國內容量不大,具有本土化特色的肺癌、胃癌肝癌……也是之后成敗的關鍵。臨床適應癥的獲批、醫保目錄的爭奪、資本的博弈……都讓國內PD-1抑制劑市場爭斗懸而未決、充滿期待。

  2、VEGF(R)抑制劑

  血管生成是腫瘤發生、生長和轉移的必經過程,也是其重要的生物學標志之一。VEGF是血管生成的主要調節分子,VEGF表達增加往往提示預后不佳。

  由于血管生成幾乎是所有腫瘤發生的必經途徑,VEGF(R)抑制劑往往能夠靶向多個腫瘤適應癥,在對中國特色化的肝癌、胃癌、結直腸癌(煙酒文化、不分餐等)優勢尤為突出;此外,小分子激酶抑制劑經過多年的摸索早已駕輕就熟,研發周期相對較短。因此國內VEGF(R)抑制劑研發也卓有成效、上市了三(截至2019年6月27日)個藥物。

  2014年上市阿帕替尼成為了國內胃癌的首選,在被納入醫保目錄后迅速放量,2018年銷售額21.3億元,增幅高達46%,成為了恒瑞公司旗下的重磅產品。

  正大天晴的安羅替尼2018年被批準上市后,市場迅速放量;此外軟組織肉瘤和小細胞肺癌的適應癥也即將獲批;短短數年因為突出的療效被納入了醫保目錄,未來可期。

  呋喹替尼,成為了結直腸癌全球三線最好的藥物,也讓和記黃埔的未來一片光明。

  此外,VEGF(R)抑制劑也是國內與PD-1抑制劑的主流,VEGF(R)抑制劑的研發背后也是各藥企資源整合的推進器。

  3、EGFR抑制劑

  EGFR是非小細胞肺癌(NSCLC)最常見的突變驅動基因,大約17%的NSCLC患者會發生EGFR突變,中國等亞洲國家突變概率更是高達30%以上,國內的肺癌患者因為EGFR抑制劑的上市顯然獲益更多。

  EGFR抑制劑根據藥理機制的不同分為三類:EGFR抑制劑(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)、二代不可逆抑制劑(阿法替尼、達克替尼)、三代靶向E790M耐藥突變(奧希替尼)。

  2018年12月,寒風凜冽,4+7帶量采購會場人聲鼎沸,熱鬧非常。阿斯利康代表在一次次議價中不為所動,挫敗齊魯等本土藥企拿下了吉非替尼一致性評價的市場享有權。加上之前三代藥物奧希替尼大幅度降價納入醫保目錄,阿斯利康意圖非常明確:手握一代與三代藥物,在國內EGFR抑制劑市場保持不敗之地。

  本土市場,一代藥物因為專利到期影響,整體出現疲態。貝達的埃克替尼在吉非替尼采購過后,價格優勢不再明顯,加上療效上的劣勢,增長難以為繼。不過有醫保目錄與之前積累的市場優勢兜底,依舊可以維持十億的市場規模。

  因此國內研發注意力主要集中在最暢銷的三代抑制劑上,目前艾森的艾維替尼與豪森的奧美替尼已經進入了NDA申請階段,近兩年就可以上市。此外值得注意的是,豪森的奧美替尼只將吲哚上甲基用環丙基替代,頗有“埃克替尼”的意味。奧美替尼在奧希替尼優勢明顯的情況下,是否能夠延續前輩的傳奇?

  4、HER2抑制劑

  乳腺癌是女性第一高發的腫瘤,市場容量巨大。患者體內的雌激素(ER)受體、孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子(HER2)受體往往會過度表達,臨床上會根據腫瘤組織中基因表達及蛋白水平將乳腺癌分成四類:

  其中,HER2陽性表達的乳腺癌患者大概占據了20%,靶向藥物治療效果良好。全球百億美元市場相對集中,羅氏憑借曲妥珠單抗、帕妥珠單抗,成為了當之無愧的乳腺癌市場霸主。

  國內市場,曲妥珠單抗(赫賽汀)依舊是目前治療的藥物,在進入醫保目錄后還出現了一針難求的盛況。不過隨著曲妥珠單抗專利的到期,未來幾年市場將會有所改觀,三生國建、嘉和……的曲妥珠單抗類似物未來幾年會逐漸進入市場。

  去年NMPA批準上市的小分子藥物吡咯替尼憑借顯著的療效,被業界譽為口服版“赫賽汀”。根據HER2抑制劑市場走向與國內行情來看,吡咯替尼的銷售額將處于20-30億元。同時,恒瑞管線還囊括了其他的乳腺癌適應癥,其CDK抑制劑、PARP抑制劑都處于臨床III期,吡咯替尼的重要性對于恒瑞來說不容置疑。

  5、BTK抑制劑

  布魯頓酪氨酸激酶(BTK)因其在B細胞淋巴瘤特異性表達的特征,成為了業界備受青睞的極佳靶點。BTK小分子抑制劑憑借特異性好、療效凸出等優勢,成為了血液瘤市場前景最好的藥物。重磅產品依魯替尼短短五年時間,就拿下了62億美元的成績,令人咋舌。

  國內市場上,“財大氣粗”的百濟神州公司憑借豐厚的資金支撐、全球化視野格局、不俗的研發實力,初顯鋒芒,已經躋身為本土一線研發藥企之列,曾引新基競折腰。

  旗下的BTK抑制劑澤布替尼在套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤等多個適應癥都顯示出顯著的臨床療效優勢,無論是療效與毒副作用都優于一代藥物依魯替尼。此外,澤布替尼獲FDA授予的突破性療法認定,用于治療先前至少接受過一種治療的成年套細胞淋巴瘤(MCL)患者,成為首獲美突破性療法認定的中國本土抗癌藥。

  資本的扶持、原輝瑞大中華區總裁的掌舵、國內巨大的市場容量,澤布替尼的問世將成為國內又一劃時代的存在。

  6、CDK4/6抑制劑

  之前我們提出到乳腺癌最大的類型其實是Luminal A型, HR+/HER2-(激素陽性、HER2陰性)乳腺癌,占比60%。HR+/HER2-乳腺癌早期臨床的金標準為影響雌激素水平的藥物,如抗雌激素(他莫昔芬)或芳香化酶抑制劑(來曲唑)。而2015年上市的第一個CDK4/6抑制劑哌柏西利與上述藥物聯合用藥,患者無進展生存期與總體生存期有了極大改善。短短四年時間,哌柏西利就邁入了腫瘤TOP10榜單,貢獻了41億美元的成績。

  國內HR+/HER2-乳腺癌市場主要集中在抗雌激素和芳香化酶抑制劑等傳統藥物中。而隨著輝瑞的哌柏西利去年在中國上市,HR+/HER2-乳腺癌市場將逐漸向CDK4/6抑制劑傾斜。

  恒瑞的CDK4/6抑制劑SHR6390目前已經進入了臨床III期,遠遠領先于其他藥企。如果SHR6390未來今年被批準上市,加上18年上市的吡咯替尼,恒瑞會進一步鞏固其在本土乳腺癌市場的優勢。

  7、CAR-T療法

  CAR-T療法,通過在T細胞表面表達嵌合抗原受體,改變淋巴細胞的特異性和功能。憑借在血液瘤極高的響應率,甚至達到了完全治愈,成為了眾多藥企布局的焦點。

  曾幾何時,CAR-T療法一度風靡國內,各醫院、科員機構、藥企紛紛投奔怒海,介入到這個劃時代的腫瘤療法中,眾多的臨床研究、專利如雨后春筍般涌現。

  由于CAR-T療法的高靈敏度,和傳統抗體藥物相比,靶向/脫靶毒性會導致更為嚴重的毒副作用,因此,CAR-T治療的靶點需要尋找更為嚴格的腫瘤特異性抗原作為靶點。

  國內選取的靶點主要是CD19、BCMA,這也是國際上最主流的兩個靶點。由于實體瘤更為復雜的抑制外環境,靶向肺癌、乳腺癌等的EGFR、HER2……靶點研發也更為艱難,國內一期CAR-T療法也有所涉及。

  研究進展上,復星通過與Kite的合作,一越成為了國內CAR-T療法的領軍者;南京傳奇針對于多發性骨髓瘤的LCAR-B38M因其顯著的療效,得到了強生的資本加持,成為了該領域冉冉升起的新星。

  8、PARP抑制劑

  BRCA和PARP都是人體修復DNA突變最為主要的兩個基因,如果兩個基因都缺失了就會導致細胞凋亡。帶有BRCA突變的腫瘤細胞會對PARP格外依賴,對于PARP抑制劑相比于正常細胞就格外的敏感。

  除了最初獲批的卵巢癌適應癥外,PARP抑制劑還拿下了BRCA突變的三陰性乳腺癌,備受業界矚目。2017年默沙東更是用85億美元獲得首個奧拉帕利PARP抑制劑一半的所有權,用于與K藥的聯合用藥。

  國內,再鼎拿下了尼拉帕利的中國市場享有權,目前該藥物已經在香港獲批上市,也向NMPA遞交了上市申請,不久后就能在國內上市。

  百濟神州與恒瑞、豪森的PAPR抑制劑都處于臨床III期階段,用于卵巢癌、三陰性乳腺癌、前列腺癌……的治療。

  9、ALK抑制劑

  ALK基因突變是NSCLC常見的突變類型,僅次于EGFR基因突變(可靶向治療)。雖然相比于EGFR突變突變頻率更低,但是ALK突變后藥物耐藥性問題和副作用更小,患者整體治療效果更好,因此ALK突變也被譽為NSCLC領域的“鉆石突變”。

  貝達的恩莎替尼是國內進展最快的ALK抑制劑,處于NDA申請階段,樂觀的話可以在今年年底上市。從整體療效來看,恩莎替尼的療效要優于第一代藥物克唑替尼,其主要適應癥為克唑替尼不耐受的非小細胞肺癌。不過,恩莎替尼最大競爭對手應該是最佳ALK抑制劑--羅氏的艾樂替尼,其在2018年被NMPA批轉上市。

  2011年,貝達靠著EGFR抑制劑埃克替尼才打拼出如今300億的市值,一舉成為了肺癌靶向的領頭羊。不知道在同樣的競爭格局下,恩莎替尼能否復制出“埃克替尼”的傳奇,再創往日榮光。

  10、Bcr-Abl抑制劑

  2018年酷夏,電影《我不是藥神》悄然上市,跌宕起伏的劇情、發人深省的高藥價問題,撩動了無數人的心弦。《我不是藥神》的成功也間接捧紅了伊馬替尼(格列衛),這個富有傳奇的藥物也成為了創新藥高藥價的縮影。

  相比于之前傳統的干擾素,格列衛將慢粒白血病患者的五年生存率提升至90%以上,大部分患者在服藥后都可以存活十幾年,原來令人色變的慢粒白血病成為可控的慢性病。幸運的是,由于專利到期、被納入醫保目錄、多個仿制藥的上市的影響,曾經天價的格列衛也走入尋常百姓家。

  國內市場上,豪森的昕維片是首個通過一致性評價的伊馬替尼,同時順利拿下了4+7帶量采購的市場享有權;此外豪森研發的升級版藥物—氟馬替尼也處于NDA申請階段,遙遙領先其他本土藥企。4+7帶量采購積累的優勢、新藥的獲批,豪森在與正大天晴、諾華等藥企競爭中優勢越發明顯

  11、粒細胞集落刺激因子

  目前,我國腫瘤的治療方式主要還是以化療為主,特應性不高的化療殺敵一千的同時也會自損八百,對快速增殖的細胞存在誤殺,如快速分裂生長的骨髓細胞,造成白細胞數目的減少,增加患者的發熱或感染風險。粒細胞集落刺激因子(G-CSF)與其特異性受體(CSF3R)結合后有助于預防中性粒細胞減少癥的發生,加速粒細胞數量的恢復,因此G-CSF常作為腫瘤化療的輔助用藥,改善中性粒細胞減少癥狀。

  G-CSF包括短效和長效兩種類型,短效G-CSF在每個化療周期內需要每日給藥1-2次,長效G-CSF每個化療周期僅需使用1次,極大提高患者依從性,長效G-CSF也是升白領域的主流藥物。

  國內,長效G-CSF進入國家醫保乙類目錄后,進入快速發展期。2018年,石藥的長效G-CSF—Pegleukim年銷售更是19億元,增幅達到101%。恒瑞的硫培非格司亭在培非格司亭基礎上,對G-CSF進行了聚乙二醇化修飾,臨床療效更為優越,有望達到20億的規模。

  12、雄激素受體(AR)抑制劑

  之余女性的乳腺癌,前列腺癌也是男性難以言及的痛楚。由于前列腺癌具有雄激素依賴性,因此通過控制雄激素就能達到治療前列腺癌的目的。雄激素受體(AR)抑制劑也是目前主流的藥物,貫穿早期內分泌治療至去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。第二代AR抑制劑恩雜魯胺2018年銷售額高達36億美元,增幅16%。

  國內,恒瑞、蘇州開拓……紛紛推出了自己的二代AR抑制劑,進入了臨床III期階段。而國內前列腺市場主要以強生的阿比特龍以及內分泌治療為主,相信隨著這些二代AR抑制劑的上市,國內前列腺癌市場將迎來新的大洗牌。

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